Sviluppo di agenti per il trattamento del dolore

Tale attività di ricerca ha portato allo sviluppo di inibitori potenti e selettivi sia per FAAH che per MAGL quali potenziali analgesici.

Gli endocannabinoidi sono metabolizzati da due enzimi principali: la fatty acid amide hydrolase (FAAH) e la monoacilglicerololipasi (MAGL). Lo sviluppo di inibitori selettivi di FAAH e MAGL permette di modulare il sistema endocannabinoide senza produrre gli effetti collaterali ottenuti per stimolazione diretta dei recettori cannabinoidi. Sono stati sviluppati inibitori molto potenti e selettivi per la FAAH e ne è stato valutato il loro potenziale effetto antalgico in vivo. Di recente, sono state sviluppate anche nuove molecole estremamente attive e selettive quali inibitori MAGL.

Ricercatori coinvolti

Tale attività ha permesso di ottenere una nuova classe di inibitori non-nucleosidici dell’adenosina chinasi umana a struttura pirrolobenzossazepinica.

La progettazione razionale di una nuova serie di inibitori non-nucleosidici dell’Adenosina Chinasi a struttura pirrolobenzossazepinica ha permesso l’identificazione di un sito allosterico putativo all’interno dell’enzima, successivamente confermato da studi di mutagenesi. Questa attività di ricerca può aprire la strada allo sviluppo di potenti inibitori non-nucleosidici dell’Adenosina Chinasi capaci di legare il nuovo sito descritto per la prima volta dal nostro gruppo di ricerca e privi delle caratteristiche di tossicità tipiche degli inibitori nucleosidici.

Ricercatori coinvolti

Tale attività di ricerca ha portato all’ottenimento di potenti agonisti e antagonisti del recettore GluK1 ad attività antalgica.

Sono stati sviluppati agonisti e antagonisti del sottotipo recettoriale glutamatergico per il kainato, GluK1 a struttura pirimidindionica, quali potenti agenti per il trattamento del dolore. Durante tale attività, è stata compiuta un’analisi approfondita dei ligandi, attraverso l’esame della struttura a raggi X degli stessi in complesso con il dominio di legame del recettore. Tale analisi ha fornito importanti dettagli sul meccanismo molecolare di binding di tali composti al recettore GluK1 aprendo la strada allo sviluppo all’ottenimento di nuovi ligandi specifici.

Ricercatori coinvolti